Экспрессия генов в раковых клетках PDF Печать E-mail

Важно отметить, что увеличение экспрессии в злокачественных клетках отдельных митохондриальных генов белков ОФ не связано с изменением относительного содержания в клетках митохондриальной и ядерной ДНК. Изучение биогенеза митохондрий в опухолевых клетках с увеличенным числом транскриптов некоторых генов ОФ показало, что копийность митохондриальной ДНК в них не увеличивается по сравнению с нетрансформированными клетками.

Напротив, оказалось, что в опухолевых клетках снижено количество митохондрий при парадоксальном увеличении содержания митохондриальных транскриптов. Обнаруженное нами увеличение экспрессии ограниченного набора митохондриальных генов при лимфомогенезе также не может быть просто объяснено эффектом увеличения числа митохондрий в злокачественной клетке, так как происходило изменение экспрессии не всех генов митохондриального генома.

Остается нерешенным вопрос, заключающийся в том, что в этих процессах является первичным, а что вторичным. Согласно нашим данным, в частности полученным на трансгенных мышах с геном tat HIV-1, усиление окислительного фосфорилирования может по крайней мере в некоторых случаях предшествовать злокачественному перерождению клеток и, вероятно, быть причиной последнего. В этом отношении интересны результаты, полученные недавно Cavalli с соавт. (1997), которые показали, что при истощении раковых клеток митохондриальной ДНК они ревертируют к дикому типу. Ответ на вопрос о том, является ли усиление экспрессии ряда митохондриальных генов белков ОФ одной из причин лимфомогенеза, или его следствием, могло отчасти дать определение уровней экспрессии митохондриальных генов белков ОФ в первичных иммортализованных клетках человека — модельной системе ранних этапов онкогенеза. С этой целью был проведен дифференциальный скрининг клонотек кДНК нормальных и иммортализованных SV40 фибробластов человека с использованием в качестве зондов кДНК некоторых митохондриальных генов ОФ, уровень экспрессии которых в клетках лимфом выше, чем в В-лимфоцитах и лимфоузлах. Оказалось, что в иммортализованных клетках также повышен уровень экспрессии СОХ-П, ND-IV и сохранен неизменным уровень экспрессии гена ND-II. Эти данные позволяют считать, что изменение (повышение) экспрессии отдельных генов митохондриального генома может быть одним из ранних проявлений онкогенеза и, в частности, лимфомогенеза.

Таким образом, как наши результаты, так и данные других авторов позволяют предположить наличие причинно-следственной связи между увеличением экспрессии определенного набора митохондриальных генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования, и злокачественной трансформацией.

К настоящему времени уже возникло несколько гипотез, связывающих неопластическую трансформацию с митохондриями. В частности, недавно выдвинуто предположение, что злокачественное перерождение клеток может быть обусловлено избытком в них АТФ. Можно также предположить, что повышение транскрипционной активности определенного набора митохондриальных генов, кодирующих белки ОФ, способствует поддержанию нужной скорости дыхания в злокачественной клетке. Механизм, лежащий в основе такого процесса, может быть связан с увеличением содержания субъединиц, лимитирующих сборку белков ОФ.

Эта коррекция работы дыхательной цепи митохондрий злокачественной клетки позволяет поддерживать трансмембранный потенциал на уровне, обеспечивающем целостность митохондриальной оболочки, что важно для компартментализации компонентов межмембранного пространства. Последнее обстоятельство, как недавно стало ясно, является определяющим для судьбы клетки. Снижение трансмембранного потенциала приводит в конечном итоге к образованию мегаканалов в мембране митохондрий и вовлекает внутримитохондриальные продукты, в частности, факторы, индуцирующие апоптоз (AIF, цитохром с), в каскад событий, приводящих к гибели клетки.

Обеспечение нужной скорости дыхания является средством, с помощью которого в опухолевой клетке устанавливается уровень трансмембранного потенциала, достаточный для стабилизации митохондрий и компартментализации компонентов межмембранного пространства. Возможность апоптоза при осуществлении этих процессов остается нереализованной. Таким образом, повышение уровня экспрессии отдельных митохондриальных генов может служит одним из средств, с помощью которых злокачественная клетка контролирует свой статус, блокируя апоптоз.

Познавательные статьи о генетике:

1) Частота мутаций

2) Гетероплоидия